L'evoluzione della cellula tumorale

Tuttoscienze ha recentemente pubblicato un articolo sull'interpretazione evoluzionista e adattiva delle cellule neoplastiche

intervista al Prof. Gianfranco Peluso, Istituto di Biochimica delle Proteine, Cnr Napoli – C.R.I.B. Universita' di Napoli Federico II

Prof. Peluso lei ha scritto che l'insor-genza di un tumore e il suo successivo sviluppo sono legati all'accumulo di mutazioni di specifici geni in una cellula che acquista cosi' un vantaggio proliferativo rispetto alla controparte cellulare normale... Per la comprensione dei meccanismi alla base del processo di cancerogenesi e' fondamentale lo sviluppo di nuovi modelli capaci di descrivere in maniera corretta la dinamica di trasformazione di una cellula normale in una cellula neoplastica altamente aggressiva. Non e' possibile pero' studiare tale dinamica con modelli esclusivamente deterministici proprio a causa della sua estrema complessita' per la presenza di numerose variabili non sempre facilmente identificabili. Partendo da queste premesse, e' importante l'uso di modelli stocastici che permettono di affiancare alla descrizione deterministica la parte aleatoria tipica degli eventi biologici.

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Cosa c'e' alla base della formulazione di questo tipo di modelli?
L'idea di considerare la sequenza di mutazioni genetiche che si avvicendano nel processo di cancerogenesi proprio come una variabile aleatoria. E' ormai generalmente accettato, infatti, che una sola mutazione genica non e' sufficiente, escluso rarissimi casi, a determinare lo sviluppo di un tumore maligno. Infatti, la presenza nella massa neoplastica di cloni che, pur originando dalla stessa cellula trasformata,

risultano eterogenei da un punto di vista sia citogenetico che di aggressivita', presuppone una sequela di mutazioni genetiche e/o epigenetiche che portano all'insorgenza del fenotipo maligno.
Siamo, quindi, incapaci di controllare tutte le mutazioni geniche cellulari che caratterizzano la transizione da un fenotipo normale a un fenotipo tumorale invasivo?
Sulla base di osservazioni empiriche si tendeva a correlare le mutazioni genetiche con il vantaggio in termini di crescita della cellula neoplastica rispetto alla cellula normale. Un punto critico di questi modelli e', pero', che nella descrizione del processo di cancerogenesi, non e' evidenziata l'influenza del microambiente sulla cellula tumorale che porta a un adattamento cellulare in accordo con il principio fondamentale delle dinamiche Darwiniane (''individual properties evolve only if they increase fitness and, therefore, proliferation'').

Il significato biologico che puo' assumere il microambiente, l'intorno biologico in cui la cellula cancerosa prolifera, potrebbe essere a esempio proprio quello di selezionare cloni tumorali che risultano essere con fenotipo piu' aggressivo e, percio', piu' letale per l'organismo ospite. Quindi, anche se molti degli eventi genetici che caratterizzano la cancerogenesi sono noti, la loro precisa interazione con fattori ambientali che controllano l'espansione clonale e la progressione maligna sono

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ancora poco chiari o non presi nella giusta considerazione. Per questo motivo e' anche importante che dinamiche Darwiniane, debbano essere applicate ai modelli di cancerogenesi. In una dinamica Darwiniana la capacita' proliferativa di un elemento neoplastico deve in ogni caso adattarsi alla pressione selettiva del microambiente che non e' statico ma cambia anch'esso dinamicamente, come risultato delle modifiche che la stessa cellula tumorale espandendosi e' in grado di produrre. In questo caso i tratti tipici dei tumori invasivi sono indotti da meccanismi adattativi al microambiente patologico che caratterizza il tessuto tumorale che, conferendo alle cellule neoplastiche un vantaggio selettivo alla loro proliferazione e propagazione, ne determina di fatto anche la malignita'.
Lei sostiene che alcuni dei geni coinvolti nel processo di cancerogenesi siano quelli che presiedono alla riparazione del DNA...

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Il loro malfunzionamento porta a un'ipermutabilita' del genoma della cellula con conseguente accumulo di mutazioni in altri geni che alla fine determinano la definitiva trasformazione neoplastica. Un esempio descrittivo di quanto finora detto puo' essere cosi' sintetizzato. Un epitelio di rivestimento normale, (quale quello mono-stratificato presente a livello dell'intestino), e' caratterizzato da cellule che sono saldamente connesse sia con la membrana basale, su cui poggiano, sia con le cellule adiacenti.

La crescita cellulare e' strettamente controllata dalla cosiddetta inibizione da contatto, dovuta alle presenza di cellule contigue, e dal fenomeno dell'anoikis, cioe' della morte cellulare che sopravviene quando cellule che vivono adese a un substrato si distaccano dallo stesso. Inoltre, i fattori trofici e i substrati energetici raggiungono facilmente la cellula epiteliale dal momento che devono attraversare la sola membrana basale. Una proliferazione puo' quindi determinarsi in condizioni normali solo se sopravviene una mutazione che conferisce resistenza all'inibizione da contatto e all'anoikis, permettendo cosi' alla cellula mutata di non essere piu' dipendente dall'ancoraggio a un substrato per poter sopravvivere e moltiplicarsi. La crescita tumultuosa aumenta il fabbisogno di fattori nutritivi, ma l'apporto di fattori di crescita, di ossigeno e di substrati energetici diminuisce perche' questi diffondono con estrema difficolta' nella massa neoplastica anche se inizialmente di piccole dimensioni.
Qual e' l'ambiente ideale in cui proliferano le cellule neoplastiche?
Un ambiente contraddistinto da ipossia, acidosi e scarsi o nulla fattori di crescita, sembrerebbe sfavorire piuttosto che indurre il processo di cancerogenesi. La pressione selettiva creata dall'intorno biologico induce pero' anche fenomeni di adattamento con l'insorgenza di cellule caratterizzate da una produzione autoctona di fattori di crescita, da un'aumentata glicolisi anaerobica - che prevede l'uso di glucosio come fonte primaria di energia - produzione di acido lattico, e aumentata resistenza alla tossicita' legata all'iperacidita'. L'iperacidita' conseguente alla produzione di acido lattico non solo inibisce la crescita di cellule normali non acido-resistenti ma e' in grado di favorire, con meccanismi solo parzialmente noti, l'invasione locale e le metastasi a distanza degli elementi neoplastici. Infine, la stessa bassa tensione di ossigeno permette di selezionare cellule tumorali in grado di produrre fattori angiogenici capaci cioe' di indurre una neo-vascolarizzazione della massa tumorale.